Von Paul Sonne

Die Wissenschaftler arbeiteten an einem Wochenende im Februar die ganze Nacht in ihren Büros in Vancouver und ließen eine Blutprobe eines frühen amerikanischen Covid-19-Überlebenden durch ein kreditkartengroßes Gerät laufen, das aus 200.000 winzigen Kammern besteht, in der Hoffnung, zur Rettung der Welt beizutragen.

Ihre Mission war Teil eines Programms der geheimen Technologieforschungsagentur des Pentagons. Das Ziel: einen Weg zu finden, innerhalb von 60 Tagen nach der Entnahme einer Blutprobe von einem Überlebenden Antikörper gegen jedes Virus der Welt herzustellen.

Das Programm wurde Jahre vor der aktuellen Pandemie ins Leben gerufen und war bereits zur Hälfte abgeschlossen, als Anfang dieses Jahres der erste Fall des neuartigen Coronavirus in den Vereinigten Staaten auftrat. Aber alle, die an den Bemühungen der Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) beteiligt waren, wussten, dass ihre Zeit früher gekommen war als geplant.

Die vier am Programm beteiligten Teams gaben ihre Pläne auf und begannen, unabhängig voneinander, mit Hochdruck an der Entwicklung eines Antikörpers gegen Covid-19, die durch das Coronavirus verursachte Krankheit, zu arbeiten.

„Wir haben lange darüber nachgedacht und uns darauf vorbereitet, und es ist fast ein bisschen surreal“, sagte Amy Jenkins, Leiterin des Antikörperprogramms der DARPA, das als Pandemic Prevention Platform (P3) bekannt ist. “Wir sind sehr zuversichtlich, dass wir zumindest in der Lage sein werden, diesen Ausbruch zu beeinflussen. Wir wollen etwas bewirken.“

Im Rahmen dieses und anderer Programme hat DARPA seit Jahren im Stillen den Boden dafür bereitet, dass die Vereinigten Staaten ein schnelles Heilmittel für einen Erreger wie Covid-19 entwickeln können.

Die Reaktion der US-Regierung auf die Pandemie wurde als langsam und planlos angegriffen, mit mangelhaften Testkits, begrenzter Kontaktverfolgung, unzureichender Schutzausrüstung, später Förderung von Masken und manchmal verwirrenden Botschaften von Präsident Trump.

Die Geschichte von DARPA ist jedoch ein Gegenbeispiel für die Weitsicht der US-Regierung, die vor mehr als einem Jahrzehnt mit dem Ziel begann, superschnelle Wege zu finden, um amerikanische Truppen zu schützen, falls sie im Einsatz mit einem tödlichen neuen Virus konfrontiert werden sollten.

Ohne die Investitionen der DARPA in den letzten zehn Jahren und früher, die größtenteils außerhalb des Rampenlichts der Parteipolitik in Washington getätigt wurden, würde der Wettlauf der USA um einen Impfstoff und eine Antikörpertherapie zur Eindämmung des Coronavirus höchstwahrscheinlich nicht so schnell voranschreiten wie heute.

„Derzeit bei DARPA zu sein … ist in gewisser Weise aufregend, weil wir sehen können, dass sich die finanzierte Forschungsarbeit, die vor zehn bis fünfzehn Jahren durchgeführt wurde, jetzt wirklich auszahlt“, sagte der amtierende Direktor Peter Highnam am Donnerstag in einem Gespräch mit Reportern.

Das erste Unternehmen in den Vereinigten Staaten, das mit einem Impfstoff gegen das Virus in die klinische Erprobung ging, wurde von der DARPA finanziert. Das zweite Unternehmen ebenfalls. Und das P3-Programm hat bereits zur weltweit ersten Studie an Menschen mit einer potenziellen Covid-19-Antikörperbehandlung geführt. Bei Erfolg würden Antikörperbehandlungen bis zu drei Monate Immunität gegen Covid-19 bieten. Im Gegensatz zu Impfstoffen könnten sie auch dazu beitragen, bereits mit dem Virus infizierte Menschen zu heilen.

Einige der mit DARPA in Verbindung stehenden Impfstoffe und Antikörper könnten noch in diesem Jahr fertig sein, was eine der schnellsten Reaktionen auf eine globale Pandemie in der Geschichte der Medizin darstellen würde. Experten zufolge dauert es normalerweise vier bis zehn Jahre, um einen Impfstoff gegen einen neuen Erreger zu entwickeln, zu testen und herzustellen. Die Entdeckung von Antikörpern, die der Körper zur Bekämpfung eines Virus bildet, hat Jahre gedauert, ganz zu schweigen von ihrer Herstellung.

Die DARPA ist bei weitem nicht ausschließlich für das hohe Tempo verantwortlich. Auch andere Länder, darunter China, wo das Virus seinen Ursprung hat, arbeiten mit Hochdruck an einem Heilmittel. Dies gilt auch für Unternehmen, die nicht mit der DARPA verbunden sind.

Dennoch spielte die Pentagon-Agentur eine bedeutende Rolle bei der Förderung der Wissenschaft, die das hohe Tempo ermöglicht, und bei der Festlegung eines Leitsterns für Forscher.

„Ich denke, ihre Rolle ist sehr wichtig“, sagte James E. Crowe Jr., Direktor des Impfstoffzentrums an der Vanderbilt University, einer der vier Teilnehmer des P3-Programms. “Der Grund dafür ist, dass sie eine schnellere Entwicklung vorangetrieben haben, als es sonst der Fall gewesen wäre. Und der Grund, warum sie das geschafft haben, war, dass sie bereit waren, … große Herausforderungen zu benennen.“

Crowe sagte, er und seine Kollegen hätten gelacht, als DARPA 2017 die Anfrage nach einem System stellte, das in 60 Tagen aus einer Blutprobe eines Genesenden einen für den Menschen geeigneten Antikörper herstellen kann.

„Irgendwie ist es so, dass man nach der ersten Reaktion des Hirnstamms, nämlich ‚Das ist lächerlich‘, als Nächstes fragt: ‚Wie nah könnten wir herankommen?’“, sagte Crowe. “Dann fängt man an, an die Möglichkeit zu glauben.“

„ Bei Leuten an der Tür klingeln“

Die DARPA wurde 1958 als Reaktion auf den Start des Sputnik durch die Sowjetunion von Präsident Dwight D. Eisenhower aus einem Gefühl der Dringlichkeit heraus gegründet.

Washington hätte den ersten Satelliten ins All schicken können, aber Moskau war zuerst da – und das lag nicht daran, dass es den Vereinigten Staaten an Wissenschaft fehlte. Die amerikanische Regierung handelte einfach nicht schnell genug.

Die DARPA war die Antwort auf dieses Problem.

Die flexible militärwissenschaftliche Forschungsagentur würde Dinge nicht selbst erfinden. Vielmehr würden ihre Beamten die amerikanische Wissenschaftslandschaft – Universitäten, Militärlabore und Rüstungsunternehmen – durchforsten und aufkommende Technologien in riskante Megaprojekte lenken, um einen weiteren Sputnik zu verhindern. Die utopischen Projekte der Agentur würden ein hohes Risiko des Scheiterns bergen, aber im Erfolgsfall das US-Militär und möglicherweise auch die Gesellschaft verändern.

Im Laufe der Jahre wurden mit von der DARPA finanzierten Projekten die Bausteine für GPS, die erste Computermaus und die Protokolle, die dem modernen Internet zugrunde liegen, geschaffen. Die Agentur leistete Pionierarbeit bei der Stealth-Technologie, die amerikanische Kampfflugzeuge für feindliche Radare nahezu unsichtbar machte. Und sie brachte eine Vielzahl neuer Waffen, darunter Drohnen, voran.

In den Jahren nach den Anschlägen vom 11. September 2001 verstärkten eine Reihe von Milzbrandvorfällen in Verbindung mit Informationen ausländischer Geheimdienste über potenzielle biologische Bedrohungen die Angst vor Bioterrorismus und veranlassten die DARPA, in schnellere Reaktionsmöglichkeiten zu investieren, darunter Technologien zur Beschleunigung der Impfstoffentwicklung, zur Erkennung neu auftretender Viren und zur Beschleunigung der Arzneimittelherstellung.

Vor einem Jahrzehnt half ein kluger Luftwaffenarzt namens Dan Wattendorf dabei, die schnelle Reaktion auf Pandemien weiter oben auf die Prioritätenliste der DARPA zu setzen.

Der Programmmanager der DARPA verwies regelmäßig auf die Grippepandemie von 1918 und sah, wie ein neuartiger Erreger, sei es von einer anderen Spezies oder aus dem Labor eines Feindes, das amerikanische Militär im Einsatz lahmlegen könnte.

„Wenn wir jemanden in Gefahr schicken müssen und es sich um ein neues Virus handelt, haben wir keine Zeit, auf einen neuen Impfstoff zu warten“, sagte Wattendorf. “Das könnte ein Jahrzehnt dauern.“

Wattendorf hatte Ideen für eine Lösung. Im Jahr 2010 betrat er einen Konferenzraum im DARPA-Hauptquartier in Nord-Virginia mit Notizen auf seiner Hand, um einen Pitch zu halten.

Zu dieser Zeit betonte die Obama-Regierung die Notwendigkeit, die Fähigkeiten zur Bekämpfung von Pandemien im Zuge des H1N1-Ausbruchs zu verbessern, und DARPA konzentrierte sich zunehmend auf die Biologie – ein Schwerpunkt, der 2014 zur Einrichtung des ersten Biotechnologiebüros der Agentur führen sollte.

Im Konferenzraum erläuterte Wattendorf den Vorgesetzten der Behörde seine Ideen. Regina E. Dugan, die damalige Direktorin der DARPA, machte ihm wegen der Schrift auf seiner Hand Vorwürfe, bevor sie grünes Licht für seinen Vorschlag gab.

Das Ergebnis war ein Programm namens ADEPT, das von 2011 bis 2019 291 Millionen US-Dollar in eine Reihe von Technologien investierte – darunter ein kreditkartengroßes Gerät zur schnellen Entdeckung von Antikörpern, das von der in Vancouver ansässigen Firma AbCellera entwickelt wurde –, die zusammengenommen die Zeit bis zur Verfügbarkeit von Impfstoffen und Antikörpern erheblich verkürzen könnten.

„Es könnte sich als das wichtigste Programm meiner Zeit in der Behörde herausstellen“, sagte Dugan, der die DARPA von 2009 bis 2012 leitete.

Wattendorfs Hauptziel für das Programm: die Bereitstellung von Impfstoffen und Antikörpern durch die Implantation ihres genetischen Codes.

Bei herkömmlichen Impfstoffen wird ein sogenanntes Antigen injiziert – in der Regel ein Stück eines lebenden oder deaktivierten Virus, das ausreicht, um das Immunsystem zu einer schützenden Reaktion zu veranlassen. Antigene werden in der Regel in einem langen Prozess hergestellt, bei dem lebende Viren in Hühnereiern in Bioreaktoren gezüchtet werden.

Wattendorf hoffte, diesen Prozess zu verkürzen. Er wollte genetischen Code injizieren, der den menschlichen Körper dazu anregen würde, das Antigen in seinen eigenen Zellen zu produzieren, wodurch der Herstellungsprozess wegfallen würde. Das Immunsystem würde das Antigen in den Zellen erkennen und eine schützende Reaktion auslösen.

Bis 2010 hatten Wissenschaftler die Idee mit DNA getestet, mit gemischten Ergebnissen. Wattendorf wollte es mit dem einzelsträngigen Geschwisterchen RNA versuchen.

Bei Erfolg könnte RNA zur Entwicklung sowohl von Impfstoffen als auch von Antikörpern verwendet werden, wodurch die Entwicklungszeit von Jahren auf Tage vor klinischen Studien verkürzt werden könnte, dachte er. Es bot auch einen einheitlichen Ansatz; in Zukunft würden Wissenschaftler nur den genetischen Code eines Virus benötigen, um einen Impfstoff herzustellen.

Damals hielten viele dies für eine vergebliche Mühe. Da RNA so flüchtig ist, ist sie in der Umwelt instabil und sehr anfällig für Zersetzung. Es war unklar, wie man sie in eine menschliche Zelle bringen könnte. Bei den National Institutes of Health, wo Wattendorf zuvor gearbeitet hatte, war die Forschung an DNA-Impfstoffen mit genügend Hürden verbunden. Nur wenige wollten das Risiko eingehen, auch RNA zu testen.

„Skeptiker führten das Fehlen von Beweisen dafür an, dass es funktionieren würde, und Dan führte das Fehlen von Beweisen dafür an, dass es nicht funktionieren würde“, erinnert sich Dugan. “Das ist sehr typisch für ein DARPA-Programm.“

Im Jahr 2019 zeigte ein von DARPA finanziertes Projekt des in Massachusetts ansässigen Unternehmens Moderna in einer klinischen Phase-1-Studie, dass RNA tatsächlich einen Antikörper an den Menschen abgeben und Schutz vor dem durch Stechmücken übertragenen Chikungunya-Virus bieten kann. Es war eine Bestätigung von Wattendorfs Wette, die nach Jahren der Finanzierung des Vorhabens durch DARPA kam.

Heute gehören RNA-Impfstoffe, obwohl sie noch experimentell sind, zu den am schnellsten voranschreitenden Kandidaten im Rennen um die Eindämmung von COVID-19. Im März war Moderna das erste Unternehmen in den Vereinigten Staaten, das mit einem COVID-1-Impfstoff auf RNA-Basis in die Phase-1-Studien eintrat. Das Unternehmen injizierte seinen ersten Test 66 Tage nach Erhalt des genetischen Codes des Virus in einen Menschen. Die Phase-2-Studien begannen im Mai und die Phase 3 startete am 27. Juli, sodass der Impfstoff möglicherweise bis Ende des Jahres verfügbar sein wird.

Neben Moderna arbeiten zwei weitere Pharmaunternehmen – Pfizer und CureVac – an RNA-Impfstoffen, ebenso wie ein kleines Labor am Imperial College in London und die Akademie für Militärwissenschaften der Volksbefreiungsarmee in China. CureVac wurde auch von DARPA finanziert.

„Wird ein RNA-Impfstoff möglicherweise in großem Maßstab verfügbar sein?“, fragte Wattendorf. “Wir sehen sehr gut, dass dies passieren könnte. Es zeigt, welche Rolle DARPA bei der Schaffung dieser Fähigkeiten spielen kann.“

Wattendorf setzte auch die Investitionen der DARPA in Impfstoffe fort, die mit Hilfe von DNA verabreicht werden.

Inovio Pharmaceuticals, das von der DARPA finanziert wird, begann im April mit Phase-1-Studien für seinen DNA-verabreichten Covid-19-Impfstoff und ist damit das zweite Unternehmen, das in den USA Studien durchführt. Das in Pennsylvania ansässige Unternehmen, das 80 Tage nach Erhalt des genetischen Codes des Virus mit den Studien begann, will in diesem Sommer mit den Phase-2- und Phase-3-Studien beginnen, vorbehaltlich der behördlichen Genehmigung.

Die DARPA finanzierte auch andere Technologien für die schnelle Impfstoffentwicklung, darunter Unternehmen, die Impfstoffe durch die Züchtung von Proteinen in tabakähnlichen Pflanzen herstellen, sowie eine Plattform für „selbstorganisierende Impfstoffe“ am Massachusetts General Hospital. Das Impfstoffzentrum von Mass General nutzte die Plattform, um einen traditionelleren Covid-19-Impfstoff zu entwickeln, der Anfang Juli in Tierversuchen getestet wurde.

„DARPA ist eine visionäre Organisation, die an die Türen der Menschen klopfte und sagte: ‚Ihr müsst euch darauf vorbereiten’“, sagte Mark C. Poznansky, Direktor des Mass General Vaccine and Immunotherapy Center. “Manche Leute würden sagen, dass wir auch ohne das schon genug Sorgen haben.“

„Der ehrgeizigere Traum“

Von Anfang an war Wattendorf und dem DARPA-Team klar, dass schnelle Impfstoffe allein die Bedrohung, die Infektionskrankheiten für die amerikanischen Truppen darstellten, nicht lösen würden.

Es kann Wochen dauern, bis ein Impfstoff eine Person schützt, und selbst dann sind manchmal Auffrischungsimpfungen erforderlich.

Warum nicht einfach den besten Antikörper direkt injizieren, anstatt den Körper mit einem Impfstoff zur Produktion von Antikörpern zu zwingen? Das DARPA-Team begann, dieses Ziel parallel zu verfolgen. Wattendorf bezeichnete die schnelle Verabreichung eines Antikörpers mittels RNA als „den ehrgeizigeren Traum“.

Die Idee bestand darin, das Blut eines Virusüberlebenden zu entnehmen und schnell den besten Antikörper aus Tausenden im Blutkreislauf zu identifizieren. Anschließend könnte der genetische Code dieses Antikörpers den Truppen injiziert werden, um ihnen sofort einen vorübergehenden Schutz gegen das Virus zu bieten. Der Schutz könnte einige Wochen bis einige Monate anhalten – genug Zeit für einen Einsatz.

Bei einer Pandemie stellte sich DARPA vor, solche Antikörper als „Brandschutz“ einzusetzen – als Hindernis, das die rasche Ausbreitung eines Flächenbrandes verlangsamt.

Wenn beispielsweise eine Person in einem Pflegeheim positiv getestet wird, könnten die Antikörper allen anderen Bewohnern verabreicht werden, um die Ausbreitung der Krankheit zu verhindern.

Entscheidend ist, dass Antikörper im Gegensatz zu Impfstoffen auch bei bereits erkrankten Personen eingesetzt werden können.

Die DARPA hatte die Entwicklung von Antikörper-Schnelltesttechnologien jahrelang finanziert. Dann, um 2016 herum, wollte die DARPA-Direktorin Arati Prabhakar diese Technologien zu einer Produktionslinie zusammenführen und testen.

„Für die wenigsten interessanten Probleme gibt es eine wundersame, einheitliche Lösung“, so Prabhakar.

Das Ergebnis war die Pandemic Prevention Platform, die Prabhakar genehmigte, bevor er die DARPA im Januar 2017 verließ. Das Ziel des vierjährigen, 96 Millionen Dollar teuren Programms bestand darin, innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Blutprobe eines Überlebenden einen Antikörper für jedes Virus zu entwickeln.

Als Covid-19 in den Vereinigten Staaten eintraf, hatten die Programmteilnehmer – AbCellera, die Vanderbilt University, die Duke University und AstraZeneca – bereits Testläufe mit verschiedenen Viren durchgeführt, um herauszufinden, wie sie die Zeit bis zum Erreichen des 60-Tage-Ziels verkürzen könnten.

Als sie sich der Bekämpfung von Covid-19 zuwandten, wusste Jenkins, der Programmmanager der DARPA, dass die Teilnehmer die 60-Tage-Frist nicht einhalten würden, dachte aber, dass einige sich den 90 Tagen nähern und möglicherweise zur Beendigung der globalen Pandemie beitragen könnten.

Einige der Teilnehmer ließen sich im Februar von einem der ersten amerikanischen Covid-19-Patienten, der aus China zurückgekehrt war, eine Blutprobe entnehmen. Aber die Probe war nicht gut; der Patient hatte sich erst vor relativ kurzer Zeit erholt und verfügte daher nicht über eine ausreichend ausgereifte Immunantwort, aus der sich gute Antikörper gewinnen ließen.

Bei AbCellera machte sich Geschäftsführer Carl Hansen trotzdem an die Probe.

Am 28. Februar begannen die Mitarbeiter von AbCellera an einem Wochenende in ihren Büros in Vancouver rund um die Uhr zu arbeiten und fanden schließlich mit ihrem winzigen Gerät 550 einzigartige Antikörper.

Hansen nahm Kontakt mit dem Pharmaunternehmen Eli Lilly auf und kam zu einer Vereinbarung, die am 13. März bekannt gegeben wurde, wonach Lilly den besten Antikörper herstellen und in klinische Studien einbringen würde.

Doch zunächst musste entschieden werden, welcher Antikörper der Gewinner war.

Daniel Skovronsky, Chief Scientific Officer von Lilly, sagte, dass das Pharmaunternehmen den normalen jahrelangen Prozess über Bord geworfen und sofort mit der Skalierung begonnen habe, um die 100 besten Antikörper herzustellen und Zeit zu sparen, auch wenn nur einer davon in die engere Wahl kommen würde.

Das Unternehmen arbeitete mit AbCellera, dem Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten und akademischen Forschern zusammen, um Experimente mit den Antikörperkandidaten durchzuführen. Ende April mussten sie entscheiden, welcher, wenn überhaupt, in die letzte und teuerste Phase der Skalierung übergehen sollte.

Der beste Kandidat, so stellten sie fest, war der Antikörper Nr. 555.

„Das war eine schwierige Entscheidung“, sagte Skovronsky. “Es gab unterschiedliche Meinungen.“

Die erste Patientin erhielt die Dosis am 29. Mai, 91 Tage nachdem AbCellera die Blutprobe erhalten hatte. Laut Lilly war dies die weltweit erste Studie über eine potenzielle Behandlung mit Covid-19-Antikörpern beim Menschen. Dem nationalen Register für klinische Studien zufolge soll Phase 2 im August abgeschlossen sein.

Crowe wollte in Vanderbilt eine bessere Probe als die erste, die im Februar entnommen wurde. Mitte März fand sein Team zwei Personen in den Vereinigten Staaten, die sich 50 Tage zuvor in China infiziert hatten.

Nach der Untersuchung der Proben schränkte sein Team die Liste auf die 30 besten Antikörper ein und nahm dann Kontakt mit Unternehmen auf, die an deren Herstellung interessiert waren.

IDBiologics Inc., ein Biotechnologie-Start-up-Unternehmen mit Sitz in Nashville, das Crowe mitbegründet hat, wird im August mit einem der Antikörper Versuche am Menschen beginnen, sagte er. Wenn alles gut geht, könnte er Anfang nächsten Jahres in den USA für den Notfall zur Verfügung stehen.

Nachdem AstraZeneca sechs Antikörper von Vanderbilt lizenziert und eigene Antikörper im eigenen Haus gescreent hatte, wählte das Unternehmen zwei Antikörper aus, die diesen Sommer als Paar in klinischen Studien getestet werden sollen, so Mene Pangalos, Executive Vice President für biopharmazeutische Forschung und Entwicklung.

Die globale Pharmaindustrie kann Milliarden von Impfstoffdosen herstellen, aber sie verfügt nicht über die Kapazität, Antikörper in so großem Maßstab herzustellen. Zumindest anfangs werden die Antikörper nicht mit RNA geliefert, obwohl die Duke University plant, eine RNA-Version ihres Antikörpers herzustellen, was der ursprünglichen DARPA-Vision für das Programm entspricht.

Wattendorf, der DARPA verlassen hat und jetzt bei der Bill and Melinda Gates Foundation arbeitet, sagte, dass die Agentur vor zehn Jahren versuchte, das Problem der Geschwindigkeit zu lösen, um die amerikanischen Streitkräfte zu schützen.

„Diese Dinge wurden finanziert, um schnell zu sein“, sagte Wattendorf. “Sie wurden nicht wirklich finanziert, um global zu sein.“

Andere Bemühungen der DARPA zielten jedoch auf die Größenordnung ab. So finanzierte die Agentur beispielsweise Technologien zur Herstellung von Impfstoffen mit Pflanzen anstelle von Hühnereiern – ein Ansatz, der den Vorteil einer einfachen Massenproduktion hat. Eines der von der DARPA finanzierten Unternehmen, das in Quebec City ansässige Unternehmen Medicago, begann Mitte Juli mit klinischen Studien der Phase 1 mit einem Covid-19-Impfstoff, der in einer tabakähnlichen Pflanze hergestellt wird, und plant, im Oktober mit den Studien der Phasen 2 und 3 zu beginnen.

Die Massenproduktion und ihre Kosten sind nun ein Problem, das Regierungen auf der ganzen Welt zu lösen versuchen, während sie die Ergebnisse der am schnellsten voranschreitenden klinischen Studien beobachten.

„Wir alle hoffen, dass unsere Therapien funktionieren, aber letztendlich hoffen wir alle, dass die Therapie von jemandem funktioniert“, sagte Pangalos. “Denn wir alle wollen zu einem gewissen Anschein von Normalität zurückkehren.“